I - Présentation des molécules

Les benzodiazépines ayant fait l'objet de notifications au système national de pharmacovigilance sont par ordre alphabétique :

• Alprazolam,
• Bromazépam,
• Clobazam,
• Clorazépate,
• Flunitrazépam,
• Loprazolam,
• Lorazépam
• Prazépam.

Les autres substances apparentées :

• Méprobamate,
• Zolpidem
• Zoplicone.

II - Mécanismes d'action

La cible principale des benzodiazépines est le récepteur au GABA de type A au niveau du cerveau. Les benzodiazépines se fixent sur le récepteur complexe et modulent allostériquement l'activité du canal chlore. Les benzodiazépines nécessitent la présence de GABA pour exprimer leur effet. Les benzodiazépines moduleraient la fixation du GABA sur son site de fixation et inversement, le GABA modifierait la fixation des benzodiazépines. Au total, les benzodiazépines augmenteraient le courant chlore du récepteur GABA-A activé et potentialiseraient ainsi les effets GABAergiques centraux.

Cette relation avec les récepteurs GABA-A a été confirmée par de nombreuses études de biologie moléculaire. Les études électrophysiologiques réalisées in vitro ont montré que l'augmentation du courant chlore induite par les benzodiazépines résultait principalement de l'ouverture massive des canaux chlore en présence de doses submaximales de GABA. Cependant, les effets amnésiants et hypnotiques pourraient faire intervenir d'autres mécanismes et notamment, une inhibition de la recapture de l'adénosine ou une modification de l'activité des canaux calciques.

III - Propriétés pharmacologiques

Les principaux effets des benzodiazépines sont :

• sédatif,
• anxiolytique,
• hypnotique,
• amnésiant (amnésie antérograde),
• anticonvulsivant et myorelaxant.

Il n'y a pas d'effet dépresseur respiratoire aux posologies normales et les effets cardio-vasculaires sont minimes. Chez l'animal, dans les modèles d'anxiété, les benzodiazépines renforcent les activités locomotrices et de satiété habituellement diminuées lors d'un stress. La marge thérapeutique entre effet anxiolytique et sédatif varie chez les benzodiazépines et les modèles expérimentaux utilisés. Le développement d'une tolérance aux effets anxiolytiques des benzodiazépines fait l'objet de nombreux débats contradictoires. L'effet analgésique observé chez l'animal n'est retrouvé que très partiellement chez l'homme.

IV - Effets neurotoxiques

Les benzodiazépines peuvent induire une baisse de la vigilance, des sensations ébrieuses et une somnolence qui peuvent être préjudiciables chez le conducteur de véhicule ou l'utilisateur de machine. Ces effets peuvent être potentialisés par l'alcool et les autres dépresseurs du système nerveux central (SNC).

V - Effets toxiques autres

Les effets neurotoxiques cités ci-dessus sont en rapport avec la dose ingérée et la sensibilité individuelle du patient. La somnolence serait plus fréquente chez les personnes âgées. Des amnésies antérogrades et des effets paradoxaux ont été décrits chez certains patients. Les réactions cutanées et les modifications de la libido sont exceptionnelles.

VI - Effets psychopathologiques

Il existe chez certains patients une dépendance physique et psychique, même à dose thérapeutique. Cette " addiction " est favorisée par une prise prolongée (plusieurs mois, forte dose).

Il existe également une possibilité de mésusage avec les benzodiazépines de forte puissance et à demi-vie très courte. Il s'agit essentiellement de l'utilisation de benzodiazépines ou d'apparentés pour un usage criminel à type de soumission médicamenteuse. Il existe aussi une utilisation de benzodiazépines dans des conduites d'auto-soumission, facilitant le passage à l'acte (prostitution, agression, tentatives de suicide ...). Il s'agit essentiellement de benzodiazépines fortement dosées à action rapide (flunitrazépan, Rohypnol et chlorazepate dipotassique, Tranxène 50).

VII - Association, toxicité additionnelle

L'alcool et les dépresseurs du SNC majorent l'effet sédatif des benzodiazépines et l'altération de la vigilance des conducteurs de véhicule ou des utilisateurs de machine. Avec les morphiniques et la clozapine, il existe un risque accru de dépression respiratoire. Les toxicomanes peuvent associer benzodiazépine et méthadone pour potentialiser les effets. L'association benzodiazépine-cocaïne est essentiellement utilisée pour réduire l'effet anxiogène de la cocaïne. Chez les toxicomanes aux opiacés, l'association aux benzodiazépines est fréquente et s'explique par l'effet anxiolytique sur la survenue du syndrome de sevrage.

I- Présentation

Il s'agit d'un antidépresseur de structure tricyclique

II - Mécanismes d'action

L'amineptine inhibe principalement la recapture de la dopamine et possède à la fois des effets antidépresseurs et psychostimulants.

III - Pharmacologie générale

Chez l'animal et à fortes doses, l'amineptine se comporte comme le méthylphénidate ou la dexamphétamine (propriétés amphétaminiques).

IV - Effets neurotoxiques

L'amineptine peut induire chez certains patients une pharmacodépendance. Les posologies utilisées par ces patients entraînent la survenue de troubles psychiques (excitation, anxiété, insomnie, agitation, confusion, amaigrissement).

V - Effets indésirables

Des atteintes hépatiques ont été décrites avec ce produit et une surveillance particulière des patients est nécessaire. En cas de surdosage prolongé lors d'une toxicomanie, on peut observer l'apparition d'un syndrome acnéique particulièrement sévère.

VI - Effets psychopathologiques

Chez certains sujets, une addiction est possible, notamment en cas d'antécédent de dépendances à l'alcool, à des médicaments ou à des substances illicites. L'anorexie mentale et la boulimie sont également des facteurs de risque.

VII - Associations et toxicité additionnelle

Il n'existe pas de mention particulière.

I - Présentation

Il s'agit d'un anorexigène amphétaminique.

II- Mécanismes d'action

Il s'agit d'une amphétamine agissant par relargage au niveau des terminaisons nerveuses des stocks d'amines biogènes. Les principaux effets sont une anorexie et une action stimulante. Ces effets sont bloqués chez l'animal par un prétraitement par un inhibiteur de la tyrosine hydroxylase. L'effet stimulant observé sous amphétamines est probablement la conséquence d'une libération de dopamine dans le néostriatum. Cet effet dose-dépendant est observé pour les plus fortes doses in vitro. Des modifications de la perception et des effets psychotiques sont observés aux plus fortes doses et pourraient être en rapport avec la libération de 5-hydroxytryptamine et de dopamine dans le système mésolimbique.

III- Pharmacologie générale

Les amphétaminiques entraînent une augmentation de la pression artérielle associée ou non à une bradycardie réactionnelle. Il existe également un renforcement du tonus du sphincter vésical. L'effet anorexigène a été largement utilisé en thérapeutique humaine. Les amphétamines exercent un effet stimulant sur le SNC. Les effets psychiques sont fonction de la dose et de la personnalité du sujet. On observe généralement, pour des posologies moyennes, une hyperactivité, une baisse de la sensation de fatigue, une élévation de la thymie et des facultés de concentration. Un surdosage ou un usage prolongé se traduit par une dépression et une grande asthénie. Aux plus fortes doses et/ou sur terrain favorisant, on peut observer des confusions, une agressivité, des modifications de la libido, un délire, des hallucinations, des états de panique ou des pulsions homicides ... L'intoxication chronique comporte une sémiologie voisine de l'intoxication aiguë, notamment pour les effets centraux.

IV - Effets neurotoxiques

Similaires à ceux des amphétamines en général.

V - Effets indésirables

En dehors de l'hypertension artérielle pulmonaire qui semble exceptionnelle mais gravissime, on observe surtout des effets centraux à type de dépression, réaction psychotique, nervosité, agitation, troubles du sommeil, céphalées, vertiges, voire des convulsions. Les autres effets sont cardio-vasculaires à type d'hypertension, de palpitations, de tachycardie ou d'angor et, plus exceptionnellement, d'accidents ischémiques cardiaques ou cérébraux.

VI - Effets psychopathologiques

Cf. Pharmacologie générale et Effets indésirables. Un traitement prolongé risque d'entraîner une tolérance pharmacologique et une pharmacodépendance. Des troubles psychotiques peuvent être observés sur des terrains particuliers. La prise d'amphétamine peut modifier le comportement des conducteurs de véhicule ou des utilisateurs de machine.

VII - Associations, toxicité additionnelle

RAS.

I - Présentation

Il s'agit d'un analgésique de type agoniste-antagoniste morphinique.

II - Mécanisme d'action

La buprénorphine est un agoniste-antagoniste morphinique se faisant sur les récepteurs m et a cérébraux.

III - Pharmacologie générale

La buprénorphine présente des propriétés antalgiques et centrales voisines de celles de la morphine. La puissance d'effet de la buprénorphine représente 25 à 50 fois celle de la morphine. L'effet antalgique semble plus prolongé sous buprénorphine. La dépression respiratoire est retardée et prolongée sous buprénorphine.
Chez les toxicomanes, l'administration de buprénorphine entraîne des effets " morphine-like " (euphorie ...). en administration prolongée (8 à 16 mg SC ou SL/J - SC = sous-cutanée, SL = sublinguale), il y a une identification de la buprénorphine comme agent morphinique et les effets de l'injection parentérale de morphine sont atténués ou bloqués pendant une période pouvant atteindre trente heures.
Cependant, l'arrêt de la buprénorphine s'accompagne d'un syndrome de sevrage retardé débutant entre le deuxième jour et la deuxième semaine et comparable à celui observé avec la morphine mais avec une intensité moindre. Ce syndrome peut durer une à deux semaines. L'existence d'un syndrome de sevrage plus modéré en intensité avec la morphine explique en partie que le potentiel d'addiction à la buprénorphine est moindre.

La buprénorphine est utilisée chez l'homme comme antalgique et comme traitement substitutif des pharmacodépendances majeures aux opiacés. Selon l'article de Tracqui et al. (1998), il serait nécessaire de revoir les modalités de dispensation du Subutex (buprénorphine), dans le cadre des traitements de substitution. En effet, ils ont analysé de manière rétrospective ou prospective quarante-neuf cas de surdosage en buprénorphine, dont vingt mortels.

Il s'agissait de toxicomanes âgés de 14 à 48 ans comprenant trente-neuf hommes et dix femmes. Dans presque tous les cas, il y avait polymédication associée, essentiellement des benzodiazépines, et une administration intraveineuse (broyat de comprimés) était présente chez 18 des 49 patients.

La dépression respiratoire induite par la polymédication pourrait être responsable des décès recensés. Ces cas posent le problème de l'obtention des comprimés et de leur mésusage, qui est à mettre en balance avec les avantages obtenus en matière de toxicomanie, notamment à l'héroïne. Une enquête nationale de pharmacovigilance a été mise en route dès la fin de 1996 par l'Agence du médicament. Les réévaluations successives de cette enquête ont permis de modifier de façon régulière et significative la description des caractéristiques du Subutex, dans le cadre de son autorisation de mise sur le marché français.

IV - Effets neurotoxiques

Toxicité générale des opiacés.

V - Effets indésirables

Les principaux effets indésirables sont :

• constipation,
• céphalées,
• insomnie, asthénie,
• somnolence,
• nausées, vomissements,
• lipothymies et sensations vertigineuses,
• hypotensions orthostatique,
• sueurs ...

Plus exceptionnellement sont observées des dépressions respiratoires (en cas de mésusage ou association avec benzodiazépines) ou des atteintes hépatiques. L'association à l'alcool et aux dépresseurs du SNC majore la baisse de la vigilance (véhicules, machines). L'association aux benzodiazépines semble majorer le risque de survenue de dépression respiratoire pouvant avoir une évolution fatale. Le risque de pharmacodépendance reste faible.

VI - Effets psychopathologiques

L'administration de buprénorphine reproduit chez les toxicomanes un effet " morphine-like ". Cet effet est majoré par l'administration intraveineuse (à partir du broyat de comprimés et risque d'administration d'excipients dangereux par voie intraveineuse). Ses propriétés agonistes-antagonistes peuvent modifier en cas d'association les effets d'autres opiacés avec un risque de sevrage ou de dépression respiratoire. La buprénorphine peut entraîner la survenue d'un syndrome de sevrage.

VII - Association, toxicité générale

Effet potentialisateur possible sur l'euphorie entre buprénorphine et cocaïne, la cocaïne réduirait l'anxiété du syndrome de sevrage et la buprénorphine réduirait l'irritabilité des cocaïnomanes.

I - Présentation

Il s'agit d'un hallucinogène.

II - Mécanisme d'action

Les hallucinogènes ont une très grande affinité pour les récepteurs à la sérotonine de type 5HT-2 et pour d'autres sous-types de récepteurs. Il y a une bonne corrélation entre l'affinité pour les récepteurs 5HT-2 et le potentiel hallucinogène chez l'homme. La ritansérine, antagoniste des 5HT-2, réduit considérablement les effets des hallucinogènes chez l'animal (comportement et électrophysiologie).Cependant, le LSD est capable d'interagir sur de nombreux sous-types de récepteurs sérotoninergiques à concentrations nanomolaires et il semble actuellement difficile d'attribuer les effets " psychédéliques " aux seuls 5HT-2.

III - Pharmacologie générale

Les effets initiaux de type anticholinergique-sympathomimétique (tachycardie, hyperthermie, mydriase, salivation, larmoiement, piloérection, hypertension, nausées) débutent dans les trente à soixante minutes suivant la prise. Les effets psychoactifs débutent une à deux heures après et peuvent persister un à deux jours. Une dose de 25 mg est capable d'avoir des effets psychoactifs et une relation effet-dose est observée jusqu'à 500 mg. Une tolérance croisée a été mise en évidence chez l'animal entre LSD, mescaline et psilocybine.

IV - Effets neurotoxiques

L'utilisation répétée de LSD peut conduire à la survenue d'une ataxie, d'une incoordination motrice, d'une dysphasie, de paresthésie ou de tremblement. Des convulsions ont été rapportées. L'HPPD (hallucinogen persisting perception disorder) ou " flash-back " est observé chez un quart des anciens consommateurs. Les hallucinations visuelles persistantes représentent 50% des cas et témoigneraient d'une altération du système visuel.

V - Effets indésirables

Les sujets à risques individualisés sont les personnes présentant ou ayant des antécédents de schizophrénie ou d'instabilité mentale. Les épileptiques sont également des sujets à risque. Nausées, vomissements et diarrhée sont fréquemment observés.

Les effets sur le SNC peuvent être subdivisés en trois sous-types :

• modifications de l'humeur : la prise de LSD peut s'accompagner d'une instabilité de l'humeur allant de l'euphorie à la dépression en passant par l'anxiété. Des états de panique ont été décrits et ils ont pu se compliquer de passages à l'acte.
• hallucinations visuelles, tactiles, auditives ... Délires mégalomaniaques.
• Signes neurologiques : ils s'observent plus fréquemment chez les consommateurs chroniques et se résument à ataxie, dysphasie, vertiges, paresthésie, incoordination et tremblement. Des comportements antisociaux ont été observés sans que la relation de causalité soit prouvée.

La " psychose " produite par le LSD est sémiologiquement très variable.

VI - Effets psychopathologiques

Ils sont plus fréquents chez les sujets à risque (schizophrénie ou antécédents de schizophrénie, et instabilité mentale). Les principaux effets sont la " psychose " induite, le risque de passage à l'acte et les comportements antisociaux. Le phénomène de " flash-back " peut persister chez certains anciens consommateurs.

VII - Associations, toxicité additionnelle

L'alcool, le cannabis et les neuroleptiques peuvent précipiter la survenue d'un " flash-back ". Les phénothiazines et les butyrophénones peuvent antagoniser les effets psychoactifs du LSD. Les benzodiazépines peuvent réduire également ses effets. La réserpine, les IMAO, le cannabis et les amphétamines peuvent majorer les effets psychoactifs du LSD.